HLA systém
- hlavní histokompatibilní systém čkověka
- u myši H-2
- Human Leukocyte Antigen (poprvé u člověka popsáno na leu)
- MHC=Major Histocompatibility Complex
- souhrnný, obecný název pro histokompatibilní systémy
- lokalizace: chromozom 6p, 3 600 000 bp (base pairs),
délka 3,8 cM
- 80-100 genových lokusů – podmiňují 30 i více histokompatibilních systémů
- polymorfismus (více alel v populaci pro příslušný gen)
- má ochranný význam na úrovni jedince i celé populace
- 50 genů
- fyziologická fce molekul MHC – vázat peptidové fragmenty endogenních proteinů (MHC I), resp. exogenních proteinů (MHC II) a předkládat je na svém bb povrchu T-ly, a umožnit tak rozlišení cizích a vlastních složek organismu
Geny pro HLA antigeny I.třídy – dělí se do 3 skupin:
1. skupina – obsahuje klasické lokusy A, B, C
– kódují transmembránové glykoproteiny (integrální součásti plazmat. membr. všech jaderných bb organismu - ne ery)
– antigeny se skládají ze 2 polypeptid. jednotek:
- variabilní těžký řetězec α – kódován v MHC
- β2 mikroglobulin – nepolymorfní polypeptid (evolučně konzervativní), kódován genem na 15.chromozomu
2. skupina – E, F, G
3. skupina – nefční pseudogeny
• endogenní proteiny (bb proteiny a proteiny intracelulár. parazitů) degradovány v proteasomech (cytoplasma)→ do ER → do GA → na povrch buňky
• předkládáno cytotoxickým T-ly (TCD8+)
Geny pro HLA antigeny II.třídy – 3 podoblasti:
– DP, DQ,DR + nově podoblasti DN, DO
– v každé podoblasti celá řada genů
– transmembránové glykoproteiny (integrální součást bb membrány)
– prim. jsou exprimovány na: B-Ly, APC bb (monocyty, makrofágy, dendritické bb), aktivovaných T-ly
+ endotelie, epiteliální bb
– molekuly jsou heterodimery
- těžký řetězec – α
- lehký řetězec – β
- -COOH konci zakotveny v cytoplazmě
- oba řetězce mají 2 extracelulární domény (α1, α2, β1, β2 )
- α1, β2 vytvářejí vazebné místo pro peptidy
- jiný mechanismus je u vazby proteinových fragmentů na molekuly MHC II u proteinů pohlcených APC
- řetězce α, β syntetiz. v ER a tvoří komplex s invariantním proteinem (Ii), který blokuje vazeb. místo pro peptidy→ projde přes GA → jako sekreční (transportní) váčky (oddělené z GA) pak fúzují s endozómy (vznik. endocytózou proteinů zachycených na povrchu APC, následně fúzují s lysozomy, které hydrolázami štěpí bílkoviny na fragmenty) → po fúzi endozómu s transportním váčkem se Ii odštěpí a do vazeb. místa se naváží peptid. fragmenty
- peptidy v komplexu s MHC II. jsou předkládány pomocným T-ly (TCD4+)
Geny III.třídy – nejsou geny pro HLA antigeny
→ geny pro sérové a membránové receptory spojené s imunologickými fcemi
- properdinový faktor Bf, složky komplementu C2 a C4
- cytokiny rodiny TNF (Tumor Necrosis Factor)
- stresové proteiny Hsp70
- gen pro 21-hydroxylázu, hemochromatózu
- geny pro podjednotky proteasomů a peptidových pump
Typizace lymfocytů
- při typizaci Ly se určují HLA antigeny (=antigenní produkty alel)
- označ. se čísly (mezinárod. dohoda)
- polymorfismus pro β řetězec: lokus A (25alel), B (53alel), C (11alel), DP (6), DQ (9), DR (20)
- řetězec α polymorfismus nevykazuje
- každý jedinec je pro většinu HLA lokusů heterozygotem
při typizaci se stanovuje HLA fenotyp
- HLA alely jsou na chromozomu těsně vázány → segregují společně jako tzv. HLA haplotyp
- alely jsou kodominantní
- pro určení haplotypu jedince se musí vyšetřit oba jeho rodiče
- každý rodič exprimuje 2 haplotypy – 1 předá potomkovi
- 25% pravděpodobnost, že 2 sourozenci mají stejné oba haplotypy
- využití: transplantace - daleko větší pravděpodobnost nalézt kostní dřeň mezi sourozenci, než u rodičů
o existuje obrovské množství různých haplotypů = důsledek mnohotné alelie v polupaci
→ je nemožné nalézt 2 jedince se stejnými všemi HLA antigeny
→ problematika transplantací: dárce – příjemce
→ nutná shoda AB0 systému a co možná největší v HLA
→ tr. orgán nesmí obs. antigeny, které nemá příjemce
- pozitivní antigenní rozdíl mezi dárcem a příjemcem = imunitní odpověď
- rejekce orgánu, T-ly příjemce
Mikrocytotoxický test
– k vyš. antigenů I.třídy
– narušení membrány vazbou specific. protilátky a antigenu I.třídy
→ do buňky pronikne eosin →obarvená buňka=pozitivní nález
Test MLC (MLC = smíšená lymfocytární kultura)
– k průkazu antigenů II.třídy
– v přítomnosti cizích antigenů se ly aktivují, blasticky transformují
→ ↑ syntéza DNA (↑ inkorporace značeného thymidinu)
→ čím ↑ inkorporace, tím ↑ antigenní rozdíl
K typizaci se v současné době využívá nejvíce metod molekulární genetiky, založených na analýze polymorfismu restrikčních fragmentů
• využ. PCR, hybridizace
Imunita
• soubor vlastností organismu umožňující rozpoznávat cizí struktury od vlastních a ničit je
• znaky imunity: schopnost odlišit vlastní od cizího
schopnost vlastní tolerovat a cizí ničit
schopnost učit se
imunologická tolerance
• schopnost nenapadat a neničit vlastní
imunologická paměť
• umožňuje organismu rozpoznat své vlastní buňky a diferencovat je od buněk cizích, dovoluje např. úspěšně se bránit některým infekčním zárodkům, se kterými se organismus již dříve setkal a umožňuje očkování proti nakažlivým chorobám
• paměťové T-ly, B-ly = efektoři specifické imunity (získaná, adaptivní)
- po antigenní stimulaci
- T-ly - buněčná imu (likvidují antigen pokud je navázán na bb membráně)
- B-ly – humorální imu
• primární odpověď –nespecifická imu
a) fagocyty - monocyty, neutrofily (krev)
b) histiocyty, mikroglie, alveolární makrofágy, Kupffer.bb, dendritické bb (tkáně)
• sekundární odpověď – specifická imu
- rychlejší a bouřlivější reakce
Žádné komentáře:
Okomentovat