Loading

83. Nejvýznamnější geneticky podmíněné metabolické poruchy b)

c) PORUCHY METABOLISMU LIPIDŮ
Familiární hypercholesterolemie (FH)
AD (Výskyt heterozygotní formy 1 : 500. Lehčí průběh.)
Mutace genu kódujícího LDL receptor.
LDL = lipoprotein o nízké denzitě, hlavní plazmatický transportní protein cholesterolu.
Fyziologicky:LDL receptor je odpovědný za vazbu LDL a jeho transport přes memb. do buňky. LDL se pak endocytózou dostává do lyzosomů, kde se hydrolyzuje, uvolňuje se cholesterol. Pak:

↑ hladina volného cholesterolu v buňce → 1) inhibice syntézy endogenního cholesterolu v buňce→ 2) cholesterol reesterifikován na svou zásobní formu

Při FH:
LDL receptory chybí nebo jsou defektní → LDL nevstupuje do buňky chybí volný cholesterol v buňce →1) cholesterol se syntetizuje v nadbytku→2) netvoří se zásobní forma
( = porucha zpětnovazebné regulace)
Vysoká hladina plazmatického cholesterolu → cholesterol se ukládá v intimě cév → předčasný rozvoj ischemické choroby srdeční.

Léčba: Dieta se sníženým obsahem cholesterolu.
Prenatální diagnostika: Měřením aktivity LDL receptorů v kultivovaných amniocytech.

Tzv. tesaurismózy

Jsou vyvolány poruchou lyzosomálních enzymů, které nemohou střádané látky odbourat. Hromadění látek v lyzosomech vede k poškození funkce buňky až k její smrti.
Poruchy jsou geneticky heterogenní, avšak vždy progredující neurodegenerativní postižení.

Příklady tesaurismóz:

Tay-Sachsova choroba
AR
Hromaděním gangliosidu v lysozomech gangliových buněk v důsledku defektu enzymu hexosaminidázy A.
Příznaky: Dítě se rodí normální, ve 3.–6. měsíci se začíná rozvíjet oligofrenie až idiocie. Křeče a mimovolní pohyby, slepota. (Na očním pozadí je tzv. třešňová skvrna  atrofie zrakového nervu.)
Značně rozšířena u Židů rodu Aškenazy v Severní Americe.
Prenatální diagnostika: Analýzou kultivovaných amniocytů, kdy se sleduje aktivita enzymu.

Hurlerové syndrom a Hunterův syndrom

Střádání kyselých mukopolysacharidů, které jsou v lyzosomech nedostatečně degradovány.
Příznaky: Zákal rohovky, rtg změny na skeletu, kyfoskolióza, hepatosplenomegalie, gargoylismus (charakteristické hrubé rysy obličeje), ztuhlé kloub
Hunterův syndrom – XR, chybí jiný enzym než při Hurlerové sy, hydrocefalus, mentální retardace, malý vzrůst. Smrt ve věku 10–15 let.

Hurlerové syndrom – AR.y. Pomalejší progrese choroby.

d) PORUCHY METABOLISMU PURINŮ
Lesch-Nyhanův syndrom
XR (jen chlapci)
Fyziologicky:
Se syndromem: Puriny se přeměňují na xantin až kyselinu močovou, která se zvýšeně vylučuje močí.
Příznaky: Oranžový písek v plenách (krystalky kys. močové). Tvorba kamenů v moč. cestách. Motor. poruchy. Mentální retardace. Ukládání urátů v kloubech, chrupavkách, vazivové tkáni.
Prenatální diagnostika: Vyšetřením aktivity enzymu v kultivovaných amniocytech či choriových klcích. Gen lze diagnostikovat i přímo.

e) PORUCHY MEMBRÁNOVÉHO TRANSPORTU
Cystická fibróza
AR
Častá – frekvence výskytu 1 : 2 500 (heterozygot každý 25.).
Mutace genu pro CF transmembránový regulátor.

Porucha transportu chloridů přes membránu v exokrinních buňkách...


Léčba pouze symptomatická (substituce pankreatických enzymů, broncholytika, prevence infekcí dýchacího traktu). Smrt cca ve 20 letech důsledkem plicního selhání a infekce.
Diagnostika: Vysoká koncentrace chloridů v potu. Prenatální DNA diagnostika, pouze u rodin s postiženým dítětem.

f) GONOZOMÁLNĚ DOMINANTNĚ DĚDIČNÉ ENZYMOPATIE

Vitaminoresistentní křivice
XD (Muži mají postižení těžší než ženy, které jsou většinou heterozygotkami.)
Chybí jistá endopeptidáza → porucha fosfátového metabolismu a rachitida (mechanismus není znám).

Nedostatečná reabsorbce filtrovaného fosfátu v proximálním tubulu ledvin → hypofosfatemie a vysoká hladina kyselých fosfatáz v krvi.
Příznaky: Malý vzrůst, deformity skeletu.
Narozdíl od běžné křivice (= rachitidy) nelze vyléčit vitaminem D, zde pouze zlepšuje osifikaci.


g) FARMAKOGENETIKA
= věda o geneticky podmíněné variabilitě reakcí organismu na léky
Část podané dávky je hned metabolizována a vylučována z organismu, jen část působí na cílové orgány.
Rychlost metabolismu i vylučování léků jsou ovlivňovány enzymy, tudíž jsou geneticky podmíněny.
Polymorfismus N-acetyltransferázy
Homozygoti pro AR alelu jaterního enzymu N acetyltransferázy s nižší aktivitou = pomalí acetylátoři.
Rychlost vylučování antituberkulotika izoniazidu závisí na rychlosti jeho acetylace v játrech.
Při podání běžných dávek léku pomalým acetylátorům → vedlejší příznaky (polyneuritida a kožní vyrážky).

Polymorfismus pseudocholinesterázy
AR
Fyziologicky: Pseudocholinesteráza rychle hydrolyzuje sukcinylcholin, což je krátkodobé myorelaxans používané při anestézii.
Při defektním enzymu: Prodloužení paralýzy dýchacích svalů se zástavou dechu.
Defekt glukoso-6-fosfát-dehydrogenázy (G6PD)
XR (Postiženi převážně muži.)
Značně rozšířený v oblastech s malárií. (Defektu G6PD totiž do jisté míry chrání před malárií.)
Varianta A: Vzniká kvalitativně odlišný enzym. Rozšířená mezi černochy (např. v USA je postižen 1 z 20 černochů).
Varianta B: Extrémní nedostatek enzymu. Rozšířená v jižní Evropě.


Geneticky podmíněná variabilita v reakci na alkohol

Enzym alkoholdehydrogenáza (ADH) v několika izoformách: ADH1, ADH2, ADH3.
Enzym acetaldehyddehydrogenáza: ALDH1 v cytoplazmě, ALDH2 v mitochondriích.

Aktivita ADH2 - rychlejší produkce acetaldehydu.
Deficit ALDH2 - pomalejší odbourávání acetaldehydu→ Běžný na Dálném východě, proto je tam menší výskyt alkoholismu.
ADH2 a ALDH2 - může odradit od pití alkoholu.

Žádné komentáře:

Okomentovat