Hereditární syndromy z aktivovaných onkogenů
Mnohočetná endokrinní adenomatóza typu 2 (MEN2) v častější variantě A je autozomálně dominantně dědičná porucha s vysokou incidencí medulárního karcinomu štítné žlázy (často sdružená s feochromocytomem nebo benigním adenomem paratyreoidey). U vzácnější varianty B navíc dochází ke ztluštění nervů a vývoji benigních neurinomů na slizničním povrchu úst a rtů. Mutace jsou v genu RET, který kóduje receptorovou tyrozinkinázu. Zatímco u Hirschprungovy choroby mutace v genu RET jsou ztrátové, tyto specifické bodové mutace jsou aktivační – aktivují receptor fosforylacemi tyrozinů i v nepřítomnosti vazby ligandu. Jedinci, kteří zdědí aktivační mutaci v RET-genu, mají asi 60% riziko vzniku medulárního karcinomu štítné žlázy.
Hereditární (=dědičný) papilární karcinom ledviny se v některých rodinách dědí jako autozomálně dominantě dědičný znak, podmíněný mutací v genu MET (jedná se o další tyrozinkinázový receptor, jehož ligandem je hepatocytový růstový faktor). Aktivační mutace tohoto genu způsobí, že receptor je aktivní i v nepřítomnosti ligandu.
V obou případech jsou mutace genu RET nebo MET základní příčinou zhoubných nádorů, ovšem ne všechny buňky štítné žlázy nebo ledvin se stanou skutečně nádorovými. Onkogeny samotné nestačí na vyvolání nemoci, ale v buňkách se objevují další mutace, jako ztráta části 1p chromozomu u medulárních karcinomů nebo trizomie 7. chromozomu, způsobená duplikací chromozomu 7 nesoucího aktivovaný onkogen MET u renálního karconomu. RET i MET jsou exprimovány normálně v mnoha tkáních organismu (RET je nutný pro normální embryonální vývoj autonomních ganglií a ledvin, MET pro normální vývoj jater, svalu a placenty). Zatím není zcela jasné, proč zárodečné aktivační mutace v těchto protoonkogenech vedou ke konkrétním nádorům omezeným jen na specifické tkáně, neboť v jiných tkáních, přestože se v nich onkogen exprimuje, nádory nevznikají.
Autosomálně dominantní dědičnost s neúplnou penetrancí (pleitropie, genokopie).
Nejčastější syndromy:
Retinoblastom (OMIM: +180200)
Vzácný maligní nádor vycházející z retiny
Mutace RB1 (13q14.1-14.2) tumor-supresorového genu
40% pacientů má vrozenou mutaci; častěji bilaterální forma
Manifestace do 5 let věku
Příznaky: Leukokorie, strabismus
Bez léčby smrtelné x léčba je úspěšná až u 95% pacientů
Zvýšené riziko sekundárního nádorového onemocnění - sarkomy měkkých tkání a osteosarkomy, nádory mozku, plic a prsu
Rb protein (p105 Rb) váže v defosforylovaném stavu E2F transkripční faktor a blokuje tak vstup do S-fáze buněčného cyklu
Úloha proteinu p16 (inhibitor CDK)
Syndrom Li-Fraumeni (OMIM: +151623)
Syndrom zvýšeného rizika vzniku nádorového onemocnění
Mutace TP53 (17p13.1) tumor-supresorového genu
Vysoce variabilní fenotyp:
Osteosarkomy a sarkomy měkkých tkání
Karcinom prsu
Adenokarcinom dřeně nadledvin
Nádory CNS
Leukémie
Častý výskyt nádorů v rodině ("nádorové rodiny")
Velmi časný nástup nádorového onemocnění
Možná i asociace s mutací CHEK2 genu (22q12.1)
TP53 - "strážce genomu"
Protein p53 reaguje na poškození jaderné DNA:
a) Zastavení buněčného cyklu v G1 fázi (via p21 - CDK inhibitor)
b) Indukce opravy DNA (via GADD45)
c) Indukce apoptózy (via BAX)
Hereditární karcinom prsu a ovarií (OMIM: #114480)
Hereditární karcinom prsu tvoří asi jen 10% všech případů
Nejčastěji způsoben mutacemi genů BRCA1 (17q21) a BRCA2 (13q12.3)
Zhruba v 10 - 20% procentech případů jde o jiné geny (např. TP53, PTEN, STK11, hMSH2, hMLH1)
Riziko vzniku karcinomu vaječníků (vyšší u BRCA1 než u BRCA2)
U mutace BRCA2 genu existuje riziko vzniku dalších nádorů - karcinom prostaty, žaludku, vejcovodu, pankreatu
Odpovídá rovněž zhruba za 10 - 20% karcinomu prsu u mužů
Neurofibromatóza typ 1 (OMIM: +162200)
Syndrom von Recklinghausen
Různě závažné onemocnění podmíněné mutací NF1 genu (17q11.2)
Typické jsou:
Skvrny "café-au-lait" (světlehnědé, v 90% se objeví do 5 let věku)
Neurofibromy (mnohočetné uzlíky; kutánní, subkutánní a plexiformní)
Lischovy uzlíky (hamartomy iris)
Dále kostní změny, poruchy pigmentace, gliomy n. opticus, postižení intelektu, epilepsie nebo stenózy a. renalis
Rizika vzniku různých nádorových onemocnění: gliomy CNS, neurofibrosarkom, rhabdomyosarkom, feochromocytom, leukémie
Neurofibromatóza typ 2 (OMIM: #101000)
Centrální neurofibromatóza; vzácnější než NF typu 1
Mutace NF2 genu (22q12.2)
Nádory CNS (meningeomy, astrocytomy, ependymomy, schwanomy míšních kořenů), hamartomy sítnice
Typický - bilaterální neurinom akustiku, mnohočetné meningeomy
Nacházíme zde skvrny "café-au-lait" ale ne Lischovy uzlíky
Celkově vyšší morbidita a mortalita než u NF typu 1
Wilmsův tumor (OMIM: #194070)
Častý solidní tumor dětského věku x jen přibližně 1% případů má hereditární příčinu
Mutace WT1 genu (11p13)
Nádor ledviny (uni/bilaterální) charakterizovaný shluky buněk embryonálního nefrogenního blastému
Možná asociace se sporadickou aniridií
Někdy v asociaci s Neurofibromatózou typu 1, mutací BRCA1 genu či Bloomovým syndromem
WT1 tumor - supresorový gen kóduje transkripční faktor (zinc finger) zúčastněný v diferenciaci urogenitálního traktu
Familiární adenomatózní polypóza (OMIM: +175100)
Kolorektální karcinom na základě mnohočetných adenomatózních polypů u mladých jedinců
Mutace v genu APC (5q21-q22)
Mnohostupňový proces maligní transformace x až 100% penetrance
Výskyt polypů je typický i pro vyšší oddíly GIT (např. duodenum)
Dále možný výskyt hepatoblastomu, nádorů CNS a štítné žlázy
Hereditární nepolypózní kolerektální karcinom
Heterogenní skupina chorob
Dělení dle OMIMu:
HNPCC typ 1 (OMIM: #120435; gen MSH2; 2p22-p21)
HNPCC typ 2 (OMIM: #609310; gen MLH1; 3p21.3)
HNPCC typ 3 (OMIM: +600258; gen PMS1; 2q31-q33)
HNPCC typ 4 (OMIM: #600259; gen PMS2; 7p22)
HNPCC typ 5 (OMIM: #600678; gen MSH6; 2p16)
HNPCC typ 6 (OMIM: +190182; gen TGFBR2; 3p22)
HNPCC typ 7 (OMIM: *604395; gen MLH3; 14q24.3)
Familiární výskyt nepolypózního kolorektálního karcinomu
Mutace především v genech udržujících stabilitu genomu
Dříve – syndromy Lynch I a Lynch II
Kromě nepolypózního kolorektálního karcinomu zahrnuje i výskyt dalších maligních nádorů:
Nádory endometria
Nádory ovarií
Nádory žaludku
Nádory tenkého střeva
Nádory pankreatu
Syndrom Von Hippel - Lindau (OMIM: #193300)
Onemocnění s mnohočetnými projevy; mutace genu VHL (3p25)
Projevy zahrnují:
Angiom retiny
Hemangioblastomy mozečku, míchy a prodloužené míchy
Karcinom ledviny
Feochromocytom
Nádory pankreatu
Mnohočetná endokrinní neoplázie
Heterogenní skupina chorob
Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 1A (OMIM: +131100)
Mutace MEN1 genu (11q13)
Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 1B (OMIM: #610755)
Mutace CDKN1B genu (12p13)
Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 2A (OMIM: #171400)
Mutace RET (MEN2) protoonkogenu(!) (11q13)
Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 2B (OMIM: #162300)
Mutace RET (MEN2) protoonkogenu(!) (11q13)
Žádné komentáře:
Okomentovat