pleiotropie: většina genů se svým účinkem projevuje (v různé míře) ve více než jednom
znaku organismu(=jeden gen má mnoho různých účinků-naprosto běžný jev)
klinické příklady:
Srpkovitá anémie(AR dědičná choroba)
U recesivních homozygotů je provázena těžkými hemolytickými krizemi často končícími letálně. Oblasti výskytu srpkovité anémie se kryjí s oblastmi endemického výskytu malárie — rovníková Afrika. Dominantní homozygot je sice zdravý, ale malárie u něho má těžký průběh, často také končí letálně.Heterozygoti jsou vůči malárii odolní. U černochů v USA již recesivní alela pro srpkovitou anémii nemá žádnou selekční výhodu, proto u nich frekvence této nevýhodné alely klesá.
Srpkovitá anemie je spojená se splenomegalií a trombotickými krizemi, snížená odolnost proti infekcím, bez léčby letální, heterozygoti jsou bez klinických příznaků
Hb S = v beta řetězci na 6. pozici je kys. glutamová nahrazena valinem
GAG (kys. glutamová) GTG (valin)
HbS má v prostředí o nízké tenzi kyslíku sklon k agregaci, která deformuje erytrocyt a ZVÝŠÍ jeho rigiditu, bikonkávní tvar se změní na srpkovitý. Deformované erytrocyty hůře procházejí kapilárami (infarkt, hypoxie), pleiotropní účinek!
U nás vzácná, v Africe, ve Středomoří je polovina populace heterozygoti pro HbS - selekční výhoda (odolnější proti plasmodiu malárie).
V těch zemích je běžná DNA diagnostika prenatální, vyšetření novorozenců a předsňatkové vyšetření.
HbC= v 6. pozici je lysin místo glutamové kyseliny GAG-AAG), stejné příznaky jako srpkovitá anémie
Marfanův syndrom(AD dědičná choroba)
-hlavní klinické projevy tohoto syndromu jsou poruchy skeletu (vpadlý hrudník, arachnodaktylie, genua valga, hypermobilita kloubů a vrozené flekční kontraktury, gotické patro, prodloužená tvář), očí (oboustranná ectopie čočky), kardiovaskulární poruchy (dilatace vzestupné aorty, aorta dissecans) a poruchy CNS (lumbosakrální meningokéla, dilatovaná cisterna magna, poruchy učení, ale bez mentální retardace).
- až ve 30 % případů se vyskytuje sporadicky jako nová mutace, přitom značnou roli zde hraje vyšší věk otce.
-pleiotropní účinek daného genu spočívá v defektu elastických vláken pojivové tkáně. Mikrofibrilární protein pojivové tkáně - fibrilin - u pacientů s Marfanovým syndromem chybí nebo je defektní.
Fenylketonurie (AR dědičná choroba)
- porucha metabolismu fenylalaninu, s frekvencí výskytu 1: 8 000 až 10 000. U nás je to nejčastější metabolická porucha s frekvencí 1: 6 000. Ve Skandinávii a v Irsku je však častější (1: 4 000).
Podstatou je defekt jaterního enzymu fenylalaninhydroxylázy, který normálně mění fenylalanin (phe) na tyrozin. Při defektu enzymu se v těle hromadí phe a kyselina fenylpy¬rohroznová, která je alternativním metabolitem phe. Její vysoká hladina v krvi poškozuje především myelinizaci buněk nezralého CNS, což se projeví křečemi a rozvojem oligofrenie (asi do 2 let). Z dalších projevů PKU jsou světlé vlasy, oči, ekzémy, defekty zubní skloviny, malá lebka, růstová retardace.
Moč má charakteristický zápach po myšině.
Dítě se rodí normální, ale jakmile začne potravou (mateřským mlékem) přijímat phe, rozvíjí se mentální retardace. Asi 75 % neléčených paci¬entů umírá do 30 let.
Vzhledem k častému výskytu PKU, provádí se masový skríning u novorozenců.
Dříve se v moči detekovala kys. fenylpyrohroznová pomocí FeCl3 (zelené zbarvení) ve věku asi 6 týdnů, ale pro zahájení léčby to už bylo pozdě.
Dnes se provádí tzv. Guthrieho test inhibice bakteriálního růstu u dětí, které jsou 48 hodin na mléčné stravě, tj. 4. - 5. den po narození. Z patičky dítěte se ode-bere kapka krve do filtračního papíru. Tento disk se přiloží na agar obsahující antimetabolit fenyl-alaninu (tj. β 2 fenylalanin). Indikátorem je růstová zóna baktérií Bacillus subtilis. Normálně anti-metabolit růst baktérií znemožní, je-li však přítomna v krvi vysoká hladina phe, inhibice se zruší. Velikost růstové zóny je pak úměrná hladině phe v krvi. Podařilo se již také syntetizovat cDNA pro fenylalaninhydroxylázu, takže je možná i prenatální diagnostika (provádí se v rodině, kde je postiže-no již jedno dítě).
V rámci genu byly také objeveny 3 různé polymorfismy restrikčních fragmentů.
V léčbě PKU je důležitá přísná dieta podstatně omezující příjem phe a jeho derivátů (hlavně maso, mléko, vnitřnosti, vejce, luštěniny a mouka). Příjem přirozených bílkovin je hrazen uprave-ným kaseinem (preparáty Lofenalac, Sinfenal), směsí volných AK, místo mouky se užívá kukuřičný škrob (Vitaprom). Protože phe je esenciální AK, nesmí se vynechat úplně. Hladina krevního phe se udržuje na 4 - 8 mg%. Dieta se musí držet nejméně do 12 až 15 let. Léčené ženy mohou mít děti, ale doporučuje se jim držet přísnou dietu po celý reprodukční věk. Ukázalo se, že téměř všechny jejich děti (i když jsou heterozygoti) jsou mentálně retardované a mají i jiné abnormality. Tyto poruchy jsou asi vyvolány vysokou hladinou phe v krvi matky během těhotenství.
Vedle klasické PKU existuje tzv. benigní forma s hyperfenylalaninemií bez ostatních klinic¬kých projevů, která je způsobena snížením hladiny příslušného enzymu. Tato lehká forma se většinou ani neléčí dietou.
Přibližně u 1 – 3 % pacientů s PKU je gen PAH normální a jejich hyperphenylalaninémie je výsledkem AR děděného genetického defektu v tvorbě nebo recyklaci koenzymu fenylalanin-hy¬droxylázy - tzv. tetrahydrobiopterinu (BH4). Jedinci s touto tzv. maligní formou PKU nereagují na dietu a již v 1. roce života se vyvíjejí těžké neurolo¬gické komplikace, které jsou způsobené nedostatečnou syntézou neurotransmiterů (DOPA, noradre¬nalin, adrenalin, serotonin) v důsledku poruchy hydroxylace fenylalaninu, tyrozinu a tryptofanu. Klinické projevy lze zmírnit podáváním tetrahydrobiopterinu a prekurzorů neurotransmiterů.
Pleiotropní účinek mutací
-jedna změna v DNA vede k mnoha různým fenotypovým (klinickým) projevům.
-prakticky všechny mutace mají pleiotropní účinek
Žádné komentáře:
Okomentovat