Klasifikace genetických chorob:
A) s chromosomálními aberacemi
a) autosomů – strukturální (delece – 4 = Wolf.sy, 5 = Cri-du-chat, 13 = retinoblastom, 15q = Prader-
Willi sy.)
- numerické (trisomie – 13 = Patau.sy, 18 = Edwards.sy, 21 = Down.sy)
- syndrom chromosomální nestability (xeroderma pigmentosum, Bloomův sy. )
b) gonosomů – strukturální (fragilní X)
- numerické (Turnerův syndrom, Klinefelterův syndrom)
B) bez chromosomálních aberací
a) podmíněné monogeneticky
b) podmíněné polygenně (nebo nedostatečně prokázáno) – 98%
Monogenní dědičnost autosomální
- podstatou monogenně dědičných chorob bývá genová mutace, která způsobuje změnu příslušného genového produktu – strukturální nebo kvantitativní odchylku v syntéze určitého polypeptidového řetěžce. =>dědičnost mendelovského typu
- identifikace monogenně podmíněných fenotypů =>McKusickův katalog „Mendelian inheritance in man“
- z monogenně dědičných znaků je asi 65% děděno autosomálně dominantně, zhruba 30% autosomálně recesivně a kolem 6% vázaných na X chromosom
- abnormální dominantní geny kódují většinou:
a) neenzymové či strukturální proteiny
(hemoglobin, kolagen)
b) proteiny regulující komplexní metabolické procesy (membránové receptory, enzymy zpětnovazebně ovlivňující množství produktu)
- recesivní geny kódují většinou enzym (u zdravého jedince je enzymu takový nadbytek, že u heterozygota i při polovičním množství enzymu zůstává metabolická fce zachována
AUTOSOMÁLNĚ RECESIVNÍ DĚDIČNOST- aa
- gen je lokalizován na kterémkoli autosomu
- pro klinickou manifestaci je nutná přítomnost identické patologické alely na obou homologních chromosomech
- znak se projevuje u sourozenců (horizontální výskyt), ale ne u rodičů a dětí (přeskakování generací => není souvislý generační sled), většina postižených má normální rodiče
- průměrně je postiženo 25% sourozenců, pokud oba rodiče jsou heterozygoti
- nositeli recesivního genu musí být oba rodiče
- rodiče postižených dětí jsou často pokrevně příbuzní (homozygotizace) – zejména u recesivních alel s velmi nízkou populační frekvencí
- muži a ženy jsou stejně postiženi X (autosomálně děděný gen, jehož exprese je ovládána pohlavím jedince => hydrometrokolpos (vázáno na ženské pohlaví, autosomálně recesivní))
- obě pohlaví přenáší stejný znak - patologické stavy mají často charakter dědičných metabolických poruch
PŘÍKLADY CHOROB: cystická fibróza, Tay-Sachsova choroba, fenylketonurie, alkaptonurie, galaktosemie, albinismus atd.
AUTOSOMÁLNĚ DOMINANTNÍ DĚDIČNOST - AA
- gen je lokalizován na kterémkoli autosomu
- na klinickou manifestaci stačí přítomnost pouze jedné dávky genu (heterozygot)
- znak se objevuje v každé generaci = souvislý generační sled
- děti postižené osoby (heterozygot) a zdravé osoby mají 50% pravděpodobnost, že zdědí chorobný znak
- zdraví členové rodiny nepřenáší chorobu na své potomky
- přenos znaku není ovlivněn pohlavím X (autosomálně děděný gen, jehož exprese je ovládána pohlavím jedince = pubertas praecox (vázáno na mužské pohlaví, autozomálně dominantní)
- obě pohlaví přenáší daný znak
- postižení homozygotů je těžší = postižený jedinec málokdy bývá homozygotem (často letální)
- typická je variabilní expresivita a penetrance patologického genu
- některé fenotypy jsou nekompletně dominantní, neboť u heterozygotů jsou projevy choroby méně závažné, případně do jisté míry odlišné od homozygotů
PŘÍKLADY CHOROB: brachydaktilie, dentinogenesis imperfecta, polycystické ledviny, Huntingtonova chorea, von Recklinghausenova neurofibromatosa, achondroplasie, familiání hypercholesterolemie, Marfanův syndrom atd.
Znaky pohlavím ovlivněné
- jsou exprimovány u obou pohlaví, ale s rozdílnou frekvencí
- např. předčasná plešatost – projevuje se hlavně u mužů, pokud jsou ženy homozygotní pro stejnou alelu, může se u nich znak také projevit, ale spíše prořídnutím vlasů, než úplnou ztrátou = autosomálně dominantní dědičnost, kdy u heterozygotních mužů pomáhají v expresi genu androgeny
- např. hemochromatóza – častěji u mužů, recesivně autosomální porucha metabolismu železa, kdy je zvýšená absorpce železa z potravy (ženy mají nižší absorpci železa + menstruaci = manifestace v menší míře)
- např. kongenitální adrenální hyperplazie – častější u žen, autosomálně recesivní defekt enzymu 21-hydroxylázy
PŘÍKLADY:
Huntigtonova chorea – AD, vysoký výskyt kolem jezera Maracaibo ve Venezuele, klinické projevy jsou progresivní demence a chorea, nemoc se manifestuje zpravidla až v 5. deceniu, gen je lokalizován na chromozomu 4p – základní defekt není přesně znám, nový typ mutace je nestabilní tandemové opakování trinukleotidů (CAG) – čím víc, tím větší expresivita, mutace genu se přednostně přenáší od otce
Marfanův syndrom – AD, klinické projevy jsou poruchy skeletu, kardiovaskulární poruchy a poruchy CNS, až 30% případů jsou nové mutace, kdy velkou roli hraje věk otce; porucha chromozomu 15q =defekt elastických vláken pojivové tkáně (chybí fibrilin nebo je defektní)
Achondroplazie – AD, homozygotní forma je letální již perinatálně, heterozygoté – disproporcionální nanismus (krátké končetiny, velký obvod hlavy, vpadlý kořen nosu), většina jedinců má normální inteligenci, více než 80% je nová mutace a větší riziko je při vyšším věku otce, lokalizováno na chromozomu 4p = mutace genu pro receptor fibroblastového růstového faktoru 3
Žádné komentáře:
Okomentovat